發(fā)布時間：2020/2/29 19:21:17   發(fā)布來源：www.tengyin88.cn    作者：通翔顧問

     2009年12月國家食品藥品監(jiān)督管理局[2009]834號文發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》，及835、836號文發(fā)布了無菌、植入醫(yī)療器械的生產(chǎn)實施細則和檢查評定標準（試行）的要求，所有無菌、植入醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)2011年1月1日起要執(zhí)行此規(guī)范。對生產(chǎn)工藝進行驗證和確認，是確保無菌產(chǎn)品安全有效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。要求驗證和確認是規(guī)范的一個重要特征，也是企業(yè)執(zhí)行規(guī)范的重點和難點。本文結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準》要求，闡述如何開展驗證、確認活動。

        

一  驗證和確認的概念

    《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》中對驗證和確認規(guī)定了定義：
驗證：通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認定；
確認：通過提供客觀證據(jù)對特定的預(yù)期用途或應(yīng)用要求已得到滿足的認定。該定義與GB/T19000描述的基本一致。

        

二  需要驗證或確認的過程

     在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準》中規(guī)定了相關(guān)的驗證或確認的項目，歸納如下： 

        

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三  確認或驗證的內(nèi)容

    每個具體的過程，確認/驗證的要求、方法和步驟不盡相同，但基本內(nèi)容都是一致的。主要包括：

1、安裝確認(IQ)

    對供應(yīng)商所供技術(shù)資料的核查，對設(shè)備、備品備件的檢查驗收以及設(shè)備的安裝檢查，以確證其是否符合GMP、廠商的標準及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。
2、運行確認(OQ)
   指通過按草擬的標準操作規(guī)程(SOP)進行單機或系統(tǒng)的運行試驗，俗稱試車。運行確認是證明設(shè)備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)能否達到設(shè)定要求的一系列活動。
3、性能確認(PQ)
   證明設(shè)備、系統(tǒng)是否達到設(shè)計標準和GMP有關(guān)要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。
   對輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認、運行確認后再進行性能確認，性能確認即是輔助系統(tǒng)驗證的終點。如：壓縮空氣系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)等，他們的性能確認也是系統(tǒng)試運行，沒有模擬生產(chǎn)可言。
   就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認系指通過系統(tǒng)聯(lián)動試車的方法，考察工藝設(shè)備運行的可靠性、主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果復(fù)現(xiàn)性的一系列活動。故其實際意義即指模擬生產(chǎn)。

        

四  確認/驗證舉例

（一）純化水系統(tǒng)的驗證
1、有關(guān)制水設(shè)備要求
1.1水管道的要求：
   純化水、注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用ABS 工程塑料，也有采用PVC、PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相適應(yīng)的管道材料，最好采用不銹鋼，尤以316L 型號為最佳。 
   貯水容器(貯罐)要防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于化學(xué)品對貯罐消毒，貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑。
具體是：
   ①采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；
   ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器(呼吸器)，并可以加熱消毒或有夾套；
   ③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
   ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
   ⑤若充以氮氣，須裝0.2μm的疏水性過濾器過濾。
2、純化水系統(tǒng)確認
2.1 純化水系統(tǒng)的安裝確認 
（1）純化水系統(tǒng)安裝確認所需文件
    ①由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計參數(shù)；
    ②水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄；
    ③儀器儀表的檢定記錄；
    ④設(shè)備操作手冊及標準操作、維修規(guī)程SOP。
（2）純化水系統(tǒng)安裝確認的主要內(nèi)容，依據(jù)生產(chǎn)要求確定。檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準以及操作、維修規(guī)程的編寫。
（3）儀器儀表的校準純水處理裝置上所有的儀器儀表必須定期校驗或認可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)。純水處理常用的儀表有：電阻(導(dǎo))儀、時間控制器、流量計、溫度控制儀／記錄儀、壓力表以及分析水質(zhì)用的各種儀器。
（4）操作手冊和SOP 
     列出純化水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊和日常操作、維修、監(jiān)測的SOP清單。
2.2 純化水系統(tǒng)的運行確認
    純化水系統(tǒng)的運行確認是為證明該系統(tǒng)是否能達到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗，所有的水處理設(shè)備均應(yīng)開動，運行主要的工作如下。 
（1）系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測
（2）純化水水質(zhì)預(yù)先測試分析
3、純化水系統(tǒng)性能確認(驗證) 
   純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，記錄日常操作的參數(shù)，如混合床的再生頻率，活性炭的消毒情況，貯水罐充水及放水的時間，各用水點及貯水罐進口水的溫度、電阻率，然后安排監(jiān)測，即狹義上的“驗證”。驗證需3周，包括3個驗證周期，每個驗證周期為5天(5個工作日，也可定為7天)。
    取樣頻率每次取樣前，必須先沖洗取水口，并建立起采樣以后使用時亦按此辦理。
    純化水貯水罐，在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
    總送水口，在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
    總回水口，在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，并記錄水溫。
    各使用點，每個驗證周期取水1次，共3次(重新取樣除外)o 記錄使用點水溫。
4、合格標準
    純化水、注射用水質(zhì)分析主要有化學(xué)指標、溫度、電阻率及微生物指標。合格標準及分析方法應(yīng)按照中國藥典（2010）。

        

（二）清洗驗證

1、驗證方案的制定
   制定清洗驗證方案時，應(yīng)考慮參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位。如何制訂驗證的合格標準，即清潔劑最大允許殘留量的確定很重要。驗證方案必須符合一般驗證方案的共性要求。方案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：驗證目的、清洗規(guī)程、驗證人、確定參照物和限度標準（最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣點、殘留物限度的確定、微生物污染控制標準）、檢驗方法、取樣要求。
    取樣與檢驗方法的選擇也是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。首先，確定最終淋洗水取樣：淋洗水樣為大面積取樣方法，優(yōu)點是取樣面大。但當溶劑不能在有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或者干結(jié)在設(shè)備表面時，水樣難以反映實際情況。對水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平。其次，確定擦拭取樣：對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作有一定的要求。

        

五   重新確認/驗證的時機

     確認/驗證并不是一勞永逸的工作，除了要做好確認/驗證，最重要的是要做好確認/驗證狀態(tài)的維持，當發(fā)生以下幾種情況，要進行再確認/驗證。
1、當質(zhì)量特性的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示出不良的趨勢，要查明原因，采取糾正措施并且考慮重新確認/驗證；
2、過程/產(chǎn)品的任何變更，包括材料、程序的變更、設(shè)備、人員、環(huán)境等，都需要評估來確定這些變更的影響和重新考慮確認/驗證；
3、在原料/加工過程中各種變化均可能出現(xiàn)，這些變化無法監(jiān)測或不能直接被評估（如滅菌過程），這些變化可能不斷的積累并影響過程確認/驗證的狀態(tài)。此種類型的過程就需要考慮周期性的重新確認。

參 考 文 獻

[1] GB/T19000-2000.質(zhì)量管理體系·基礎(chǔ)和術(shù)語.
[2] GB/T19001-2008.質(zhì)量管理體系·要求.
[3] 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）及檢查管理辦法.
[4] 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則和檢查評定標準（試行）.
[5] GHTF.第3研究組—質(zhì)量管理體系.過程確認指南—2004年1月.